NYU دارویی جدید توسعه می‌دهد که به سلول‌های سرطانی حمله می‌کند بدون آسیب به سلول‌های سالم
برای برخی از پروتئین‌ها، تنها یک جهش یا تغییر در دستورات DNA آنها کافی است تا تعادل بین عملکرد طبیعی و ایجاد سرطان را بر هم بزند.
اما علی‌رغم ایجاد بیماری‌های بزرگ، این پروتئین‌های جهش‌یافته کمی ممکن است به نسخ طبیعی خود شباهت زیادی داشته باشند تا درمان‌هایی که برای هدف‌گیری جهش‌یافته‌ها طراحی شده‌اند، همچنین به سلول‌های سالم آسیبی نرسانند.
به رهبری محققان در مرکز سرطان پرلمیتر در دانشگاه نیویورک لانگون، مطالعه جدیدی توصیف می‌کند که توسعه یک داروی بیولوژیکی، مشتق شده از سیستم‌های بیولوژیکی طبیعی، را که یک پروتئین سرطانی جهش‌یافته به نام HER2 (گیرنده عامل رشد اپیدرمال انسانی ۲) را هدف قرار می‌دهد بدون حمله به همتای طبیعی آن در سلول‌های سالم.
درمان‌های جدید
در حالی که هنوز در مراحل اولیه است، محققان می‌گویند که این تکنیک می‌تواند به درمان‌های جدیدی برای درمان بیماران سرطانی با جهش‌های HER2 با حداقل عوارض جانبی منجر شود.
"هدف ما این بود که یک پادتن بسازیم که بتواند یک تغییر در ۶۰۰ بلوک سازنده آمینواسیدی که بخش قابل مشاهده پروتئین HER2 را تشکیل می‌دهد شناسایی کند، که از نظر معمولی بسیار دشوار است،" گفت نویسنده اصلی مطالعه دکتر Shohei Koide ، استاد در بخش بیوشیمی و فارماکولوژی مولکولی در مدرسه پزشکی NYU Grossman و عضو مرکز سرطان پرلمیتر.
"این که ما توانستیم تفاوت یک آمینو اسید را به این وضوح شناسایی کنیم، شگفت‌انگیز بود."
یافته‌های جدید درباره HER2 می‌چرخند، پروتئینی که روی سطوح بسیاری از انواع سلول‌ها یافت می‌شود و مسیرهای سیگنال‌دهی که رشد سلولی را کنترل می‌کنند، فعال می‌کند.
این می‌تواند باعث سرطان شود وقتی یک تغییر آمینواسید پروتئین را در حالت "همیشه فعال" قفل می‌کند، که به نوبه خود باعث تقسیم و تکثیر نامحدود سلول‌ها می‌شود.
سرطان همچنین می‌تواند زمانی رخ دهد که سلول‌ها به صورت تصادفی نسخه‌های اضافی از دستورات DNA که کد برای نسخه طبیعی HER2 هستند را بسازند و سطوح بالاتری از پروتئین را روی سطح آنها ابراز کنند.
حفظ سلول‌های سالم
چندین درمان تایید شده توسط FDA، از جمله تراستوزوماب و پرتوزوماب، می‌توانند این نوع سرطان را درمان کنند، اما این درمان‌ها همه در سطوح HER2 روی سطح سلول عمل می‌کنند، جایی که فقط سطوح پایین نسخه جهش‌یافته HER2 رخ می‌دهد.
"این به معنای آن است که ما نمی‌توانیم سلول‌های سرطانی را فقط با نگاه کردن به سطوح HER2 شناسایی کنیم," گفت دکتر Koide، که به عنوان مدیر بیولوژیک‌های سرطان در دانشگاه NYU Langone نیز خدمت می‌کند.
علاوه بر این، از آنجا که برخی از درمان‌های تایید شده نمی‌توانند تفاوت بین HER2 جهش‌یافته و طبیعی را تشخیص دهند، بیشتر احتمال دارد که به سلول‌های سالم بیان‌کننده HER2 طبیعی آسیب برسانند.
این مطالعه که به صورت آنلاین در 22 اکتبر در ژورنال Nature Chemical Biology منتشر شده است، نشان می‌دهد که محققان چگونه از تکنیک جدید مهندسی پروتئین خود برای توسعه پادتن‌هایی که فقط HER2 جهش‌یافته را شناسایی می‌کنند، استفاده کردند.
پادتن‌ها پروتئین‌های بزرگی به شکل Y هستند که به اهداف خاص متصل می‌شوند و سلول‌های ایمنی را برای نابودی این اهداف نشان می‌دهند.
فرایند
در یک فرایند که توسعه طبیعی پادتن را تقلید می‌کند، محققان پادتن‌ها را به مراحل متعددی از جهش و انتخاب کاوش کرده و واریانت‌هایی که HER2 جهش‌یافته را شناسایی می‌کنند ولی نسخه طبیعی آن را نمی‌شناسند، جستجو کردند.
با گرفتن تصاویر اتمی با میکروسکوپ الکترون-کرایو، تیم دید که چگونه پادتن‌های جدید آنها به شکلی با HER2 تعامل داشتند (که دو مولکول HER2 را از تعامل برای سیگنال‌دهی دور نگه می‌داشت)، به تیم اجازه دادند طرح‌های پادتن‌های خود را به طور مداوم بهبود بخشند.
با این حال، شناسایی انتخابی HER2 جهش‌یافته تنها بخشی از توسعه یک درمان موثر سرطان بود چون پادتن‌ها باید با سیستم ایمنی برای کشتن سلول‌های سرطانی همکاری کنند.
یک چالش خاص زمانی است که سلول‌های سرطانی فقط تعداد کمی HER2 جهش‌یافته روی سطوح خود دارند که یک پادتن می‌تواند به آن متصل شود.
برای پرداختن به این چالش، محققان پادتن خود را به یک درآورده دوپادتن سلول T، که پادتن هدف‌گیری پروتئین جهش‌یافته با یک پادتن دیگر که به سلول‌های T متصل می‌شود و آنها را فعال می‌کند، تبدیل کردند.
یک انتهای پادتن به HER2 جهش‌یافته روی یک سلول سرطانی می‌چسبد، در حالی که دیگری سلول‌های T را برای کشتن سلول سرطانی تحریک می‌کند. آزمایش‌های بیشتر نشان داد این روش HER2 جهش‌یافته را در سلول‌های سرطانی در ظروف آزمایشگاهی کشت و سلول‌های طبیعی را نجات داد.
درمان به طور قابل توجهی رشد تومور را کاهش داد هنگامی که محققان درآورده‌های سلول T خود را در موش‌های دارای تومورهای HER2 جهش‌یافته آزمایش کردند.
این کار را بدون ایجاد کاهش وزن یا بیماری مشهود در موش‌ها انجام داد، که نشان دهنده آن بود که درمان در حیوانات عوارض جانبی کمی داشت.
با این حال، دکتر Koide اشاره کرد که چون تفاوت‌هایی بین پروتئین‌های موش و انسان وجود دارد، ممکن است عدم وجود آشکار عوارض جانبی ناشی از اتصال کمتر پادتن به نوع وحشی HER2 موش نسبت به نسخه انسانی باشد. مطالعات آینده نشان خواهند داد.
