سرعت بخشیدن به کشف داروهای جدید توسط استارتاپ بیوتکنولوژی فرانسوی Generare با کلون‌سازی مولکول‌های طبیعی
استارتاپ بیوتکنولوژی فرانسوی Generare با جمع‌آوری ۵ میلیون یورو سرمایه اولیه، توسعه روشی بسیار مقیاس‌پذیر برای شناسایی ترکیبات امیدبخش در کشف داروها که در طبیعت وجود دارند، را سرعت بخشیده است. تمرکز آن بر یافتن مولکول‌هایی است که توسط میکروارگانیسم‌ها تولید می‌شوند اما می‌توانند برای درمان در انسان‌ها مورد استفاده قرار گیرند.
این قبیل مولکول‌ها پیش‌تر منبعی غنی برای کشف داروها با استفاده از تکنیک‌های کشف مبتنی بر شیمی بودند. نمونه بارز آن اثر آنتی‌بیوتیکی Penicillium است که پس از رشد اتفاقی قارچ در یک پتری‌دیش آزمایشگاهی شناخته شد.
اما یافتن مولکول‌های نادرتر که می‌توانند پایه‌ای برای آنتی‌بیوتیک‌های جدید، داروهای ضدسرطان یا دیگر داروها باشند، نیاز به رویکردی جدید دارد که قادر به جستجو در میان حجم زیادی از ماده ژنتیکی باشد، به گفته دکتر وینسنت لیبیس، هم‌بنیان‌گذار و افسر ارشد علمی Generare.
لیبیس توضیح می‌دهد: «ما واقعاً به کشف مولکول‌های شیمیایی تولید شده توسط باکتری‌ها علاقه‌مندیم. آن‌ها را در ژن‌ها رمزگذاری می‌کنند — که اساساً دستور ژنتیکی برای یک مولکول است. و بنابراین چیزی که ما به دنبال آن هستیم، این دستورهای ژنتیکی هستند. و تمام فناوری‌های ما بر کشف دستورهای ژنتیکی جدید و سپس دستکاری آن‌ها برای دست‌یابی به مولکول‌هایی که رمزگذاری کرده‌اند متمرکزند.»
«بنابراین، [این] شامل بسیاری از زیست‌شناسی مولکولی برای توالی‌یابی DNA، برش و چسباندن DNA و بیوانفورماتیک یا زیست‌شناسی محاسباتی برای انتخاب کردن این است که کدامیک از این دستورهای ژنتیکی را می‌خواهید ابتدا دنبال کنید و انتظار دارید مولکول‌هایی که آن‌ها رمزگذاری می‌کنند چگونه خواهند بود.»
شکار داروها در مقیاس سیاره‌ای
تاسیس شده در اکتبر ۲۰۲۲، استارتاپ عنوان می‌کند که روشی ابداع کرده که بر کلون‌سازی و بیوسنتزی مبتنی است تا مواد ژنتیکی میکروارگانیسم‌ها را به میلیون‌ها قطعه تقسیم کند و این امر امکان تحلیل سریع‌تر و آسان‌تر برای شناسایی مولکول‌های جدید مورد علاقه را فراهم می‌کند.
با اینکه هنوز برای یک شرکت بیوتکنولوژی جوان فعالیت می‌کند، Generare توانسته بیش از ۱۰۰۰ «دستور ژنتیکی»، همانطور که مولکول‌های مورد علاقه را نامگذاری می‌کند، شناسایی کند. بخشی از این حرکت اولیه شامل بیش از ۱۰۰ مولکول شیمیایی «جدید» با تعداد کمی از آن‌ها دارای فعالیت‌های آنتی‌بیوتیکی است.
روشی که در پیش گرفته شده به مقیاس بزرگ درآوردن این حرکت است تا بتواند در میان حجم عظیمی از ماده ژنتیکی جستجو کند و اکثریت ترکیبات مفید را بیابد که در میان ذرات پنهان شده‌اند.
گیوم وندنش، مدیرعامل و هم‌بنیان‌گذار، به TechCrunch می‌گوید: «از آنجا که این مولکول‌ها بسیار موفق هستند، هرچه بیشتر پیدا کنید، شانس بیشتری برای یافتن داروی میلیارد دلاری بعدی دارید. به‌طور ساده، مثل این است که شما در حال بازی برد هستید و تلاش می‌کنید دو شش بگیرید — اما در حال پرتاب ۱۰۰ یا ۱۰۰۰ تاس همزمان هستید.
Generare از حدود یک دهه کار لیبیس در مهندسی ژنتیک که زیرساخت رویکرد آن را شکل می‌دهد، بهره می‌برد. اصولاً روش شامل گرفتن DNA استخراج شده از یک میکروارگانیسم که برای یک مولکول طبیعی رمزگذاری شده است، قرار دادن دستور ژنتیکی در یک میزبان آزمایشگاهی و تولید (او آن را چاپ کردن می‌نامد) مولکول در یک لوله آزمایشگاه است — «جایی که واقعاً می‌توانید آن را بررسی کنید».
استارتاپ عنوان می‌کند این روش به آن‌ها اجازه می‌دهد تا تنوع شیمیایی کامل میکروب‌ها را بررسی کنند. همچنین درباره پلتفرمش گفتگو می‌کند که توانایی اسکن برای دستورهای ژنتیکی جدید «در مقیاس سیاره‌ای» را به دلیل کارآمدی در انجام جستجو دارد.
«اگر می‌خواهید نقشه کامل مولکول‌های طبیعی که توسط میکروب‌ها تولید می‌شود را بررسی کنید، باید فناوری‌ای داشته باشید که به‌طور بسیار کارآمد و بسیار مقرون به صرفه باشد،» تاکید دارد وندنش.
توالی‌یابی DNA برای حدود ۱۵ سال در توسعه داروها استفاده شده است، بر اساس لیبیس. اخیراً، حدود ۵ سال پیش، موجی از استارتاپ‌ها شروع به استفاده از توالی‌یابی DNA برای استخراج مولکول‌های طبیعی به‌ویژه کرده‌اند. Generare قصد دارد با سرعت بخشیدن به تحلیل مواد ژنتیکی این تلاش‌ها را بهبود بخشد.
این شرکت در حال ثبت اختراع روش خود و آنچه که لیبیس به عنوان «اجرای ریاضیاتی مؤثرتر» اشاره می‌کند، است.
او عنوان می‌کند: «آنچه که ما به میز می‌آوریم، فناوری واقعاً متمایزکننده، در مقیاسی است که می‌توانیم این کار را انجام دهیم،» به TechCrunch می‌گوید. «ما واقعاً توانایی سریع‌تری به‌طور اشکال‌ناپذیر برای انتقال از یک دستور ژنتیکی — ناشناخته — به یک مولکول در لوله آزمایشگاهی داریم. و این از طریق فناوری کلون‌سازی ما ممکن شده است، که به‌سرعت قطعات DNA را که حاوی این دستور ژنتیکی هستند در یک سویه آزمایشگاهی جا به جا می‌کند تا بتوانیم فعالیت را بیان و سپس توصیف کنیم.»
او فرآیند را به برداشتن چشم‌بند که تنوع ژنتیکی مولکول‌ها را آشکار می‌کند تشبیه می‌کند. با انجام این کار در مقیاس بزرگ، استارتاپ می‌تواند ترکیبات را به گروه‌هایی که شبیه یکدیگر هستند، گروه‌هایی که مولکول‌های پتنت‌گذاری شده را ساخته‌اند (که آن‌ها از آن‌ها اجتناب می‌کند)، و گروه‌هایی که به نظر می‌رسند مولکول‌های نویدبخشی رمزگذاری کنند، سازماندهی و گروه‌بندی کند. «بنابراین شما یک جستجوی بسیار منظم‌تر دارید که از طریق این انجام می‌شود — با استفاده از DNA به عنوان راهنما،» اضافه می‌کند.
او ادامه می‌دهد: «من تقریباً ۱۰ سال صرف یافتن راه‌حلی برای سرعتی که می‌توانستیم یک قطعه از DNA را به یک سویه آزمایشگاهی دیگر منتقل کنیم، کردم، که گلوگاه این فرآیند کلی بود.» «ما به راه‌حلی برخوردیم — جایی که به توانایی انتقال این ژن‌ها چندین مرتبه سریع‌تر دست یافتیم. و این انگیزه آغاز شرکت بود.
«این عنصر واقعاً متمایزکننده ماست... بنابراین این فقط مقدار زیادی تحقیق است،» اضافه می‌کند.
حفاری در خاک
خاک‌ها اولین انتخاب Generare برای مقیاس‌دهی این جستجوی مولکول‌های طبیعی به دلیل تعداد زیاد میکروارگانیسم‌هایی که دارند و جنگ «قدیمی» بقا/برتری که بین موجودات میکروسکوپیک بی‌شمار زنده در زمین صورت می‌گیرد، هستند. این جنگ تشویق کننده توسعه حفاظت‌های شیمیایی جدید در برابر چیزهایی مانند باکتری یا قارچ یا دیگر تهدیدهاست.
لیبیس می‌گوید: «در خاک، شما ۱۰۰۰ گونه [باکتری] در هر گرم دارید و این بر کل سیاره است،» اضافه می‌کند: «این جنگ از طریق سلاح‌های شیمیایی — که این مولکول‌ها هستند — هدایت می‌شود و بنابراین آن‌ها در حال 'نوآوری' هستند، این جنگ صدها میلیون سال ادامه داشته است.»
شناسایی بیشتر «شیمی واقعاً قوی» که از طریق فرآیندهای طبیعی، جایی که یک موجود بیولوژیکی ابزاری برای «کاوش با بیولوژی موجود دیگری» توسعه می‌دهد، و به‌خوبی در بدن انسان به کار گرفته شده است، ماموریت اصلی Generare است.
وندنش اضافه می‌کند: «این باکتری‌ها برای ۴۰۰ میلیون سال تکامل یافته‌اند. احتمالاً آن‌ها چیزهای زیادی ابداع کرده‌اند که ممکن است برای ما بسیار ارزشمند باشد.» «تعداد زیادی موجودات آلی مختلف وجود دارند که به شرایط مختلف سازگار شده‌اند... اساساً یک گنجینه آماده برای کشف وجود دارد.»
فراتر از میکروب‌های خاک، استارتاپ عنوان می‌کند که محیط‌های دریایی نیز یکی دیگر از عرصه‌های وسیع شکار که می‌تواند روشش را به‌کار گیرد هستند.
لیبیس اضافه می‌کند: «واقعاً چیز هیجان‌انگیز، به نوعی، این است که ما تنها ۳٪ از تمام این مواد شیمیایی که توسط میکروب‌ها ساخته می‌شوند را می‌شناسیم.» «انسانیت تا کنون تنها ۳٪ از آن‌ها را کشف کرده است... بنابراین یک مخزن بزرگ هنوز نیاز به کاوش دارد.»
«ما می‌دانیم که تنها ۳٪ را پیدا کرده‌ایم چون ۹۷٪ بیشتر ژن‌ها را می‌بینیم تا مولکول‌های شناخته‌شده.»
صنعتی‌سازی یک دهه تحقیق
تاکنون Generare قراردادهایی با شرکت بیوتکنولوژی فرانسوی Aurobac Therapeutics برای آزمایش فناوری خود به امضا رسانده است. شرکتی که بر توسعه آنتی‌بیوتیک‌های جدید متمرکز است.
سرمایه جدید برای صنعتی‌سازی روش انتقال ژن آن‌ها به کار خواهد رفت تا بتوانند کشف کنند که چگونه می‌توانند افزایش تولید را با تبدیل فرآیندهای مبتنی بر آزمایشگاه به یک خط تولید به سبک کارخانه‌ای که تا حد ممکن باریک و ساده باشد، مقیاس‌بندی کنند.
لیبیس می‌گوید: «چشم‌انداز این است که جستجویی سیاره‌ای از چیزی که قبلاً موفق‌ترین مدل در تاریخ فارما و همچنین شیمی کشاورزی بوده است، انجام دهیم.» اما اساساً، دو سال آینده، ما سعی داریم آن را آماده کنیم برای زمان عالی — جایی که اساساً به دنبال کل جهان می‌رویم.
مدل کسب‌وکار آن‌ها شامل «هم‌توسعه» داروها با شرکت‌های داروسازی است — با هدف کسب بازگشت سرمایه از هر مولکول زیستی ارزشمندی که به اطلاع شرکایش رسانده‌اند.
با توجه به زمان‌بندی‌های طولانی در آوردن داروهای جدید به بازار، Generare می‌گوید استارتاپ احتمالاً به دنبال جذب سرمایه بیشتری در چند سال آینده خواهد بود.
وندنش اضافه می‌کند: «رویای ما این است که در ۱۸ ماه، نقشه‌های اصلی کارخانه، متر به متر، دقیقاً هر مرحله چه کاری انجام می‌دهد و چه تجهیزاتی نیاز دارد را داشته باشیم.» «سپس این همان چیزی است که برای ساخت آن در زندگی واقعی سرمایه‌گذاری خواهیم کرد.»
این شرکت همچنین بر این باور است که پلتفرمش می‌تواند در بخش‌های دیگر نیز کاربرد داشته باشد، مانند حمایت از توسعه مواد شیمیایی کشاورزی جدید با مولکول‌های طبیعی برای جایگزینی سموم و حشره‌کش‌های سنتی. حتی ممکن است در صنعت لوازم آرایشی نیز استفاده شود. اما تمرکز اولیه آن بر روی داروسازی است، جایی که نیاز فوری وجود دارد.
مقاومت آنتی‌بیوتیکی یک مشکل روزافزون است بنابراین نیازی واضح برای تجدیدنظر در کشف دارو وجود دارد. با این حال لیبیس هشدار می‌دهد که مسئله کلیدی مدل کسب‌وکار خراب است که نیاز به مداخله دولت‌ها با یارانه‌ها دارد تا بشر از یک بحران درمانی کامل جلوگیری کند.
او می‌گوید: «آنتی‌بیوتیک‌ها یک بازار خراب هستند.» «از نظر اقتصادی، بسیار سخت است که مدل کسب‌وکاری قابل‌دوام داشته باشیم وقتی آنتی‌بیوتیک‌ها را کشف می‌کنیم. آن‌ها به‌طور اساسی یک کالا هستند وقتی که آن‌ها را دارید. و همچنین، مردم از قوی‌ترین آن‌ها استفاده نمی‌کنند، بنابراین شرکت‌های که آن‌ها را کشف می‌کنند سختی در کسب بازگشت هزینه‌های تحقیق و توسعه دارند. بنابراین چیزی که نیاز داریم در واقع، عمدتاً یک پاسخ دولتی — در مقیاس اتحادیه اروپا، در مقیاس ایالات متحده — است که برخی تضمین‌ها که شرکتی که در تحقیق و توسعه آنتی‌بیوتیک‌ها سرمایه‌گذاری می‌کند بازده سرمایه‌گذاری خود را دریافت خواهد کرد را تزریق می‌کند.»
او اضافه می‌کند: «امید هست.» «در ایالات متحده، قانون PASTEUR ممکن است تصویب شود و اینگونه تضمین ارائه کند، و اتحادیه اروپا نیز فعالانه کار می‌کند. اما واقعاً فوری است که چیزی آنجا اتفاق می‌افتد. بنابراین در حال حاضر، ما این خطر را می‌پذیریم و توانستیم سرمایه‌گذاران خود را متقاعد کنیم که باید روی این فعالیت کار کنیم، که منظره در حال تغییر است و اینکه قرار است، مانند، یارانه‌هایی برای جبران وجود داشته باشد. اما این یک مبارزه روزانه است.»
او ادامه می‌دهد: «به‌مدت دو سال ما خواهیم توانست دیدگاه آن‌ها را تغییر دهیم. اما در پنج سال، اگر هیچ چیزی تغییر نکرده باشد، در نهایت مجبور خواهیم شد که بر روی نشانه‌های بیشتر تضمین‌شده تمرکز کنیم.»
سرمایه‌گذاران در سرمایه بذری Generare شامل Teampact.ventures، Galion.exe و VIVES Partners با حمایت اتحادیه اروپا هستند. Synbioven، Saras Capital و Better Angle نیز به همراه چندین فرشته کسب و کار شرکت کرده‌اند.
با توجه به تعداد زیادی مولکول‌های در انتظار کشف در جایی در بیرون منتظر هستند، Generare به نظر نمی‌رسد که نگران رقبایی باشد که گنجینه‌های طبیعت را قبل از اینکه فرصتی برای اعمال روش غربالگری در مقیاس زیاد خود داشته باشد، بدزدند. اما به نام‌هایی مانند Hexagon Biosciences و LifeMine Therapeutics در ایالات متحده به عنوان بازیکنانی در همان زمینه اشاره می‌کند.
